在實(shí)驗(yàn)室待過(guò)的小伙伴都會(huì)知道，偶爾會(huì)出現(xiàn)凍干樣品有問(wèn)題的情況，例如凍干表面起皮、凍干樣品縮等，很多人都以為這些問(wèn)題是因?yàn)閮龈蓹C(jī)引起，其實(shí)不然，影響冷凍干燥過(guò)程的因素很多，而且各因素問(wèn)存在相互作用，接下來(lái)杰懋小編就帶大家一起來(lái)看看凍干樣品中常見(jiàn)的問(wèn)題以及預(yù)防措施。

一、凍干曲線的制定

制定凍干曲線以板層溫度為依據(jù)是因?yàn)楫a(chǎn)品溫度是受板層溫度支配的，控制了板層溫度也就控制了產(chǎn)品溫度，制定凍干曲線要考慮下列因素。

1、產(chǎn)品處方

產(chǎn)品處方不同則共熔點(diǎn)亦不同。共熔點(diǎn)低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低;加熱時(shí)板層的溫度亦相應(yīng)要低些。有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大 ，有些產(chǎn)品則影響較小。要根據(jù)試驗(yàn)找出一個(gè)適合產(chǎn)品的優(yōu)選的預(yù)凍、升華方案，以獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品和較短的冷凍干燥時(shí)間。另外產(chǎn)品不同，對(duì)殘余水分的要求也不同。水分含量要求低的產(chǎn)品，凍干時(shí)間需長(zhǎng)些；水分含量要求高的產(chǎn)品，凍干時(shí)間可縮短 。

2、裝量

裝量的多少也影響著凍干曲線的制定。一個(gè)是凍干箱總裝量的多少 ，另一個(gè)是每一瓶容器 內(nèi)藥 液裝量的多少 ，裝量多的凍干時(shí)間也長(zhǎng) 。

3、容器

容器的品種也是需要考慮的因素。底部平整和較清潔的瓶子傳熱較好，底部不平或玻璃厚的瓶子傳熱較差，后者顯然凍于時(shí)間較長(zhǎng)。

4、凍干機(jī)性能  

凍干機(jī)性能的優(yōu)劣直接關(guān)系到凍干曲線的制定。凍干機(jī)有各種不同的型號(hào)，因此它們的性能也各不相同。有些機(jī)器的性能好，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差小;冷凝器的溫度低，冰負(fù)荷能力大;凍干箱與冷凝 器之間的水蒸氣流動(dòng)阻力小；真空泵抽速快，真空度好而穩(wěn)定。有些機(jī)器則差一些。因此盡管是同一產(chǎn)品，當(dāng)用不同型號(hào)的凍干機(jī)進(jìn)行凍干時(shí)，曲線也是不一樣的，照搬其他型號(hào)機(jī)器的凍干曲線不一定能凍出好的產(chǎn)品。

二、凍干制品常見(jiàn)問(wèn)題分析

良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整、不縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速?gòu)?fù)溶、能長(zhǎng)期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不*、含水量過(guò)高、含量不均勻或含量偏低、復(fù)溶后容液混濁等問(wèn)題?，F(xiàn)對(duì)這些常見(jiàn)問(wèn)題的產(chǎn)生原因及解決方法進(jìn)行初步分析探討。

1、產(chǎn)品有縮和鼓泡現(xiàn)象

升華階段升溫過(guò)快，或升華階段尚未結(jié)束，提前進(jìn)入解析階段，溫度過(guò)高導(dǎo)致局部熔化，由液體蒸發(fā)為氣體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中， 造成體積縮小，嚴(yán)重的熔化會(huì)造成鼓泡現(xiàn)象。解決方法是降低升華階段的溫度、延長(zhǎng)升華階段的時(shí)間和提高凍干箱的真空度，控制產(chǎn)品溫度低于共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度5℃以上。

2、產(chǎn)品出箱后不久出現(xiàn)、空洞、碎塊產(chǎn)品干燥不*，還有殘存冰晶

可通過(guò)延長(zhǎng)升華干燥時(shí)間或提高升華溫度來(lái)解決。

3、樣品出箱后溶化  

過(guò)多的自由水存在而引起產(chǎn)品塊的度 以下 5℃左右 ，可以避免復(fù)溶的發(fā)生。

4、產(chǎn)品出箱時(shí)就是很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是絨毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消失  

配料濃度低，制品疏松易引濕 ，同時(shí)由于比表面積過(guò)大，使制品容易，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度 過(guò)低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充劑 用量。

5、 制品凍干后無(wú)固定形狀，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊  

這是由于產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，不足以形成骨架。解決方法是增加固形物濃度 。

6、噴瓶

預(yù)凍時(shí)溫度偏高，或時(shí)間太短，預(yù)凍不*，可通過(guò)降低預(yù)凍溫度 、延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間來(lái)解決；或者是升華干燥時(shí)升溫速度過(guò)快導(dǎo)致部分溶化而發(fā)生噴瓶。

7、產(chǎn)品在垂直方向上結(jié)構(gòu)或顏色不均一(分層)  

一種情況是凍干塊狀物下部分細(xì)膩上部分毛躁、有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起 的，慢速預(yù)凍過(guò)程 中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮，可以加快預(yù)凍速度或采用反復(fù)凍結(jié)法來(lái) 解決 。另一種情況是溶液中某種物質(zhì)濃度過(guò)高 ，溶液長(zhǎng)時(shí)間放置后，由于溫度或 pH值的變化導(dǎo)致該物質(zhì)析出沉淀，可通過(guò)降低濃度、調(diào)整處方以穩(wěn)定溶液 pH值或減少溶液放置時(shí)間來(lái)解決。

8、制品外觀不飽滿  

一般固體物質(zhì)濃度在2%~30%之間為宜，最佳濃度在10%-15%。藥液濃度過(guò)高，在凍結(jié)時(shí)形成的晶體結(jié)構(gòu)過(guò)密，以致孔隙變小透氣差，于干燥進(jìn)行時(shí)， 升華的水汽穿透已干燥的外層阻力大 ，因而升華水蒸氣停留于干燥層時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥物逐漸潮解，使制品外觀不飽滿。

9、制品表面有硬殼  

預(yù)凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開(kāi)始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正 常進(jìn)行，解決方法是預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚?。

10、制品表面裂開(kāi)    

11、制品表面中間有小突起

有些產(chǎn)品在凍結(jié)時(shí)會(huì)有一個(gè)從粥狀到固化的過(guò)程，固化時(shí)體積膨脹對(duì)粥狀冰由四周向 中間擠壓 ，在制品表面形成一個(gè)尖狀突起 。這與處方和 預(yù)凍 時(shí)降溫過(guò)快有關(guān)，有些凍干保護(hù)劑容易形成這種小突起，如 在用乳糖作凍干保護(hù)劑 的時(shí)候 ，預(yù)凍時(shí)降溫過(guò)快就容易 出現(xiàn) 這種情況 ，而甘露醇相對(duì)要好很多 。一般可 以通過(guò)更換凍干保護(hù)劑或改變預(yù)凍方式來(lái)解決。

12、瓶破裂或掉底    

西林瓶在凍干中有時(shí)會(huì)發(fā)生瓶破裂及掉底現(xiàn)象，一般有三個(gè)原因：1西林瓶質(zhì)量：應(yīng)選擇質(zhì)量信譽(yù)好的廠家產(chǎn)品，一般來(lái)說(shuō)，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液裝量過(guò)多：一般來(lái)說(shuō)，裝量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 預(yù)凍速度過(guò)快：質(zhì)量差 的西林瓶可能會(huì)由于預(yù)凍速度過(guò)快而導(dǎo)致破瓶，凍干預(yù)凍階段要緩慢降溫或在共晶點(diǎn)附近有一個(gè)保溫時(shí)間，減小擱板和產(chǎn)品的溫差，這樣可以減少破瓶及 掉 底問(wèn)題。

13、產(chǎn)品復(fù)水性差、澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格造成這類(lèi)    

問(wèn)題的原因分內(nèi)因和外因。內(nèi)因是處方或凍干過(guò)程控制不當(dāng)，如物質(zhì)濃度過(guò)高，或升華階段升溫過(guò)快，溫度過(guò)高，產(chǎn)品發(fā)生局部熔化濃縮 ，凍干結(jié)束后形 成小硬塊，導(dǎo)致溶解性差、澄清度差。 解決方法是降低溶液濃度或適當(dāng)降低升華階段溫度。外因一般考慮是硅油、真空泵油蒸汽反向擴(kuò)散而造成復(fù) 溶后澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格 。

14、制品外觀較好，但水分偏高藥液層過(guò)厚，大于15 mm出箱時(shí)環(huán)境溫度 、濕度過(guò)高;解析干燥溫度低或時(shí)問(wèn)不夠，或者解析干燥時(shí)沒(méi)有采用真空調(diào)節(jié) ，或用 了真空調(diào)節(jié) ，但產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后未恢復(fù)高真空。

解決方法是降低藥液厚度 、控制出箱時(shí)環(huán)境溫濕度、提高解析干燥溫度或延長(zhǎng)解析干燥的時(shí)問(wèn)，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后恢復(fù)高真空。

15、凍干前后pH發(fā)生較大變化    

在有些產(chǎn)品中，會(huì)發(fā)生凍干后pH偏移現(xiàn)象。一般來(lái)說(shuō) ，處方中存在可揮發(fā)性酸和不揮發(fā)堿(如醋酸鈉)，pH會(huì)升高。可揮發(fā)性堿和不揮發(fā)性酸(如硫酸銨)，pH會(huì)降低。解決方法:1凍干前采用純化手段(如潮率、層析、加熱)去除此類(lèi)鹽 ;2增加產(chǎn)品的緩沖體系。

16、生物活性物質(zhì)失活      

凍結(jié)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，水結(jié)冰時(shí)產(chǎn)的溶質(zhì)效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)，保護(hù)劑選擇不當(dāng) ；溫度控 制不當(dāng)。 可以采取速凍的方式以減少溶質(zhì)效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)；加入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑;控制解析干燥時(shí)的溫度。